1936年11月3日、和歌山県に生まれる（生後間もなく大阪府へ転居）。 

1955年、『空気男爵』（日の丸文庫）でデビュー。辰巳ヨシヒロ、佐藤まさあきらとともに、子どもと大人の間の「青年」を対象としてリアルなストーリーや描写を追求する「劇画」ジャンルを確立し、第一人者となる。 

1960年、「さいとう・プロダクション」を設立し、複数のスタッフによる分業体制での作品制作システムを構築。以降、分業制作ならではの、青年向けエンタテインメントとして高い完成度を持つ作品を多数送り出す。 

1968年、「ビッグコミック」（小学館）にて『ゴルゴ13』の連載を開始。同作にて、1976年に第21回小学館漫画賞青年一般部門、2002年に第31回日本漫画家協会大賞、2005年に小学館漫画賞審査員特別賞受賞。 

2003年、紫綬褒章受章。2010年、旭日小綬章受章。 

2019年、『ゴルゴ13』の連載50周年達成と長年にわたるマンガ文化への貢献により、第23回手塚治虫文化賞特別賞受賞。 

2021年9月24日没（84歳）。同年、正六位受位。 

代表作に『ゴルゴ13』、『サバイバル』、『バロム・1』、『無用ノ介』、『鬼平犯科帳』『仕掛人・藤枝梅安』（ともに原作／池波正太郎）ほか多数。『ゴルゴ13』『鬼平犯科帳』は、さいとうの没後も、その遺志を継いだスタッフにより連載が継続されている。 

分業制作システムの継承を目的として、2017年に自ら設立した新たなマンガ賞「さいとう・たかを賞」（主催／一般財団法人さいとう・たかを劇画文化財団、後援／小学館）では、シナリオと作画の分業により制作された優れたコミック作品を顕彰。 

2025年までに毎年1作、計7作品が受賞作として選出された。 

※2020年のみ特別賞として開催のため、作品選出なし